INTRODUÇÃO

A doença de Alzheimer (DA) deve-se a uma patologia neurológica de natureza degenerativa, que provoca morte neuronal e atrofia cerebral, de causa desconhecida; manifesta-se clinicamente por perdas cognitivas progressivas e alterações comportamentais que evoluem inexoravelmente para demência e óbito. A DA é a principal causa de demência no mundo e caracteristicamente acomete idosos, embora possa ocorrer, com uma frequência muito menor, em pessoas com menos de 60 anos de idade. Cerca de 95% dos casos ocorrem em pessoas a partir dos 65 anos de idade.

A doença tem esse nome em homenagem ao psiquiatra alemão Alois Alzheimer, que a descreveu pela primeira vez. Alzheimer acompanhou uma paciente de 51 anos, denominada Auguste D, com um quadro progressivo iniciado quase cinco anos antes, de perda de memória, dificuldade de linguagem, apraxia, alterações comportamentais, delírios e alucinações. 

A paciente faleceu aos 56 anos e o próprio Alzheimer examinou o seu cérebro post mortem. Constatou, além de uma atrofia cerebral intensa, a presença de emaranhados neurofibrilares e placas senis. Apresentou o caso em uma reunião de psiquiatras na Alemanha em novembro de 1906, sobre o que denominou de “uma peculiar doença do córtex cerebral” e publicou no ano seguinte. Nem o relato na reunião nem a publicação receberam a merecida atenção pela comunidade científica da época. 

Após a sua descrição inicial, a DA foi considerada como uma doença demenciante de início precoce, ou “pré-senil”. Passaram-se mais de seis décadas até as pesquisas científicas demonstrassem que a DA era também a principal causa da inespecífica “demência senil” (vulgarmente chamada de “caduquice”). Esta, por sua vez, fora por muitos anos associada a doença arteriosclerótica cerebral, daí o termo “esclerosado” para denominar vulgarmente os doentes.

EPIDEMIOLOGIA

Uma das consequências das alterações demográficas que vêm ocorrendo no mundo, com aumento da expectativa de vida e o envelhecimento populacional, é o aumento na prevalência de doenças que afetam o idoso, como a DA.

As demências nas fases iniciais, incluindo a causada pela DA, são subdiagnosticadas pelos médicos. Mesmo em países de renda alta, 50-80% dos casos não são identificados na atenção básica, podendo chegar a 90% nos países de renda baixa ou média. Isso implica no dado alarmante de que, no mundo, três de cada quatro pessoas com demência ainda não receberam diagnóstico e tratamento. 

A Internacional de Doença de Alzheimer (ADI – Alzheimer’s Disease International), no seu relatório de 2015 estimou em 46,8 milhões o número de pessoas vivendo com demência no mundo naquele ano, número saltará para 74,7 milhões em 2030 e para 131,5 milhões em 2050, se não ocorrer alguma descoberta científica que possa interferir na história natura da doença. Além disso, o maior aumento ocorrerá nos países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento: em 2015, 58% das pessoas com demência viviam em países de renda baixa o média, aumentando para 63% em 2030 e 68% em 2050. A prevalência de demência no Brasil é cerca de 8%.

A DA é a principal causa de demência, sendo responsável por cerca de 60% dos casos. Assim, com base nas estimativas da ADI, poderiam ser projetados números aproximados de 28 milhões em 2015, 45 milhões em 2030 e 79 milhões em 2050, de pessoas com essa doença no mundo. No Brasil, é estimado que haja cerca de um milhão de pessoas com DA.

Existe, sobretudo em países de renda baixa ou média, uma dificuldade de percepção da doença de Alzheimer como uma condição médica, porque os sintomas iniciais são ainda tomados, por ignorância ou viés cultural, como algo fazendo parte do envelhecimento normal. Isso também ocorre em países de renda alta, mas em menor escala. 

Há duas formas de DA: (1) a denominada “esporádica”, de início na senescência, que resulta de uma predisposição genética associada à ação de fatores não genéticos ou ambientais; e (2) a DA familiar autossômica dominante (FAD), de início precoce, em que a presença da mutação gênica com padrão mendeliano de herança, determina a ocorrência da doença. Felizmente, a forma FAD é rara, respondendo por menos de 1% dos casos.

Outra forma de classificar a DA é de acordo com a idade de início, em DA de início tardio (DAIT, início ≥ 65 anos) e DA de início precoce (DAIP, início < 65 anos). A DAIT responde por mais de 95% de todos os casos e a DAIP por 1-5%. Muitos dos casos de DAIP são DA FAD. 

Fatores de risco

Os principais fatores de risco para a DA são: idade avançada e características genéticas.   

Idade avançada. Diversos estudos epidemiológicos demonstram que tanto a incidência como a prevalência da DA aumentam com o avançar da idade, sendo um pouco mais altas no sexo feminino. A incidência de DA é de cerca de 0,5% nas pessoas com 65 a 70 anos e a partir dessa faixa etária praticamente duplica a cada quinquênio. O mesmo ocorre com a prevalência. A prevalência da DA, que é cerca de 3% nas pessoas de 65 a 75 anos, salta para cerca de 18% na década etária seguinte e para cerca de 40% nas pessoas com mais de 85 anos.

Genética. O polimorfismo no gene da apolipoproteína E (ApoE), que tem três alelos (ε4, ε3 e ε2), representa o principal fator de risco genético para a DA esporádica, mas não consiste em causa. A ocorrência de um alelo ε4 aumenta em cerca de três vezes o risco de ocorrência da doença no idoso; a ocorrência de dois alelos ε4 aumenta o risco em aproximadamente quinze vezes. Entretanto, o alelo ε4 não é encontrado em quase 20% dos casos de DA esporádica. Portanto, a presença desse alelo não confirma o diagnóstico e a sua ausência não exclui, e por essa razão a pesquisa desses alelos não tem utilidade clínica para o diagnóstico da DA.

Uma grande colaboração internacional (genome-wide association studies, GWAS) tem encontrado diversos Têm sido identificados, principalmente nos últimos anos, diversos outros polimorfismos  e mutações genéticas cuja ocorrência aumenta o risco de DA, como é o caso de SORL1, CLU, CLU, PICALM, CR1 e BIN1, dentre outros. Entretanto, consistem em aumentos muito pequenos e ainda não apresentam relevância clínica.

Existem mutações gênicas que são causas da DA e não apenas fatores de risco. Mutações nos genes da proteína precursora de amiloide – APP (situado no cromossomo 21), da pré-senilina 1 – PSEN1 (no cromossomo 14) e da pré-senilina 2 – PSEN2 (no cromossomo 1), determinam a ocorrência da doença com penetrância muito alta, chegando a completa até os 65 anos de idade. 

Outros fatores de risco aventados são: doença cerebrovascular, hipertensão arterial na meia-idade, diabetes tipo 2, peso corporal baixo ou alto na meia-idade, dislipidemia na meia-idade, síndrome metabólica, traumatismo crânioencefálico e baixa escolaridade, dentre outros. A associação de tabagismo com DA é controversa: alguns estudos demonstram que o tabagismo aumenta o risco, outros que não altera o risco e outros que diminui o risco (estes últimos, muitos deles patrocinados pela indústria do tabaco).

Fatores de proteção

São aventados como possíveis fatores de proteção, dentre outros: dieta rica em antioxidantes e ácidos graxos insaturados, alta escolaridade e ocorrência dos alelos ε2 da ApoE. Um exemplo de dieta protetora é a denominada “dieta do Mediterrâneo”, que consiste em vegetais, peixe, azeite de oliva, pouca carne vermelha, pouco frango e consumo moderado de vinho. A proteção pela alta escolaridade está relacionada principalmente à atividade intelectual, que promove sinaptogênese e aumenta consequentemente a “reserva cerebral”, protelando o início dos sintomas na ocorrência da patologia.

PATOLOGIA

A DA caracteriza-se macroscopicamente por uma atrofia cerebral progressiva, difusa, dita desproporcionada porque é mais acentuada nas regiões temporais mediais bilateralmente (onde se situam os hipocampos, que são as estruturas cerebrais mais diretamente relacionadas com a memória para fatos novos, ou anterógrada); há uma relativa preservação das áreas corticais primárias motora, sensitiva e visual.

O neocórtex (principalmente frontal e temporal) e os hipocampos (que são arquicórtex), que são as áreas cerebrais mais relacionadas às funções cognitivas, são as mais afetadas pela patologia característica da doença de Alzheimer.

Seja a forma esporádica ou a FAD da DA, os critérios neuropatológicos são os mesmos. Os achados microscópicos característicos (Figura 1) são: (a) as placas senis (PS), também denominadas de placas amiloides, extracelulares, que são depósitos de peptídeo beta-amiloide (Aβ) derivado da APP; são comumente circundados por neuritos distróficos e, nesse caso, denominadas de placas neuríticas (PN); e (b) os emaranhados neurofibrilares (ENF), intracelulares, originados da hiperfosforilação anormal da proteína tau, constituinte dos microtúbulos. Também são característicos da patologia a perda de neurônios (principalmente piramidais), de sinapses, de substância branca e microgliose reativa.

Figura 1 – (A) Placa neurítica no córtex temporal; (B) Emaranhado neurofibrilar no hipocampo 

(Imagens gentilmente cedidas pela Dra. Roberta Diehl Rodriguez, Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo)

As alterações patológicas da DA, principalmente os ENF, guardam correlação com a progressão dos sintomas, mas começam a acontecer muitos anos antes destes. Estruturas do tronco encefálico, como o núcleo dorsal da rafe e o locus coeruleus, são acometidas muito precocemente. Os sintomas se iniciam com o acometimento do hipocampo, córtex entorrinal e nucleus basalis de Meynert. Com a progressão, serão acometidos o neocórtex temporal, a parte anterior do giro do cíngulo e a ínsula. Nos estágios mais avançados da patologia, encontram-se alterações em praticamente todo o neocórtex, principalmente nas áreas associativas. 

FISIOPATOLOGIA

No final da década de 1960 começaram a ocorrer estudos com o objetivo de elucidar a etiologia e a fisiopatologia da DA. Entretanto, embora se tenha avançado no conhecimento de mecanismos fisiopatológicos, ainda não se consegue o que causa e como exatamente a doença se desenvolve e produz os variados sintomas cognitivos e comportamentais. Sabe-se, porém, que os eventos fisiopatológicos começam a acontecer cerca de 15 anos antes do início dos sintomas.

A hipótese colinérgica

Na décadas de 1970 e 1980, os estudos demonstraram: déficits substanciais no neocórtex de colina-acetiltransferase (ChAT), a enzima responsável pela síntese de acetilcolina (ACh); redução na captação de colina, necessária para a síntese de ACh; redução na liberação de ACh; e perda de neurônios colinérgicos do nucleus basalis de Meynert, situados na base do cérebro. Essas descobertas confirmaram a ocorrência de um déficit colinérgico pré-sináptico substancial no cérebro dos pacientes. Pesquisas subsequentes demonstraram o papel da ACh na aprendizagem e na memória, e a associação da disfunção colinérgica com os distúrbios cognitivos e com as placas amiloides.

A partir desse conjunto de conhecimentos surgiu a “hipótese colinérgica” da DA, segundo a qual a degeneração de neurônios colinérgicos da base do cérebro (que se projetam para o neocórtex e os hipocampos) está associada à perda de neurotransmissão colinérgica naquelas áreas, dentre outras, o que contribui significativamente para a deterioração nas funções cognitivas. 

Há também redução de outros neurotransmissores, como a serotonina, esta associada à ocorrência de sintomas comportamentais da doença.

A hipótese da cascata amiloide

A hipótese mais aceita é a denominada “cascata amiloide”. Segundo ela, o evento fisiopatológico inicial é o processamento anormal da APP, com produção do peptídeo Aβ. A partir daí, ocorreria a hiperfosforilação da proteína tau, a degeneração neuronal e sináptica e o déficit de neurotransmissão colinérgica.

A APP, cuja função normal ainda não é inteiramente conhecida, é uma proteína de localização transmembrana neuronal, tendo uma porção curta no meio intracelular e uma longa no extracelular. Seu metabolismo ocorre por uma clivagem dupla que envolve três famílias de enzimas denominadas secretases (α, β  e γ). Inicialmente sofre uma quebra pela ação da α-secretase ou da β-secretase e, na sequência, uma outra quebra pela ação da γ-secretase. A via proteolítica normal é a iniciada pela α-secretase, na qual não há formação de Aβ e, portanto, denominada não-amiloidogênica. Na via amiloidogênica, a primeira clivagem é realizada pela β-secretase e há produção do peptídeo Aβ; as suas isoformas com 40 e 42 aminoácidos são as mais patogênicas, principalmente esta última. 

O peptídeo Aβ pode acumular-se no meio extracelular na forma de PS, mas também pode ser encontrado na forma de oligômeros solúveis que têm sido caracterizados como também muito neurotóxicos em estudos recentes. A sua presença provoca disfunção e depois degeneração sináptica.

A maioria dos autores acredita que o peptídeo Aβ está envolvido na hiperfosforilação da proteína tau, o que provoca uma desestabilização e destruição dos microtúbulos intracelulares, produzindo os ENF. Esse evento associa-se à neurotoxicidade do próprio peptídeo Aβ.

O conhecimento dos eventos da cascata amiloide tem embasado as principais linhas de pesquisa em relação ao tratamento da DA. Entretanto, deve-se ressaltar que se trata de uma hipótese, que não é suficiente para explicar toda a patologia e a apresentação clínica doença. Sequer é determinado ainda, se a formação amiloide é o iniciador dos eventos fisiopatológicos ou se é uma consequência.

QUADRO CLÍNICO

Os sintomas da DA são divididos em cognitivos e não cognitivos (comumente denominados de neuropsiquiátricos). Os principais sintomas cognitivos são perda de memória, distúrbios de linguagem, distúrbios da atenção e funções executivas, desorientação temporal/espacial, apraxia, distúrbios perceptivos e visuais-espaciais e anosognosia. Os sintomas neuropsiquiátricos mais comuns são apatia, depressão, agressão, ansiedade e distúrbios do sono. Muitos sintomas podem resultar da interação de mecanismos diversos. Por exemplo, esquecer onde guardou um objeto pode gerar no paciente o delírio persecutório de que alguém o roubou.

O quadro clínico muda com o avançar da doença. Há sintomas que ocorrem já no início, outros nas fases intermediárias e outros somente nas fases avançadas. Há sintomas que persistem e pioram progressivamente ao longo de toda a evolução, como a perda da memória; outros podem ser recorrentes, como os delírios. Há uma considerável variação de pessoa a pessoa decorrente, principalmente, da extraordinária complexidade do cérebro.

O diagnóstico clínico da DA é centrado na caracterização da disfunção cognitiva-comportamental. A investigação laboratorial complementar é indispensável para o diagnóstico diferencial e a identificação etiológica.

A anamnese deve ser abrangente e detalhada, contar com a participação de um informante que conheça muito bem o paciente, preferencialmente um familiar, e incluir:

• Tempo de início. Procure identificar o mais aproximadamente possível quando surgiram os primeiros sintomas. Observe que os familiares tendem a informar um tempo de início atribuírem as primeiras manifestações clínicas ao processo do envelhecimento.
• Caracterização dos sintomas. Descreva detalhadamente as perdas cognitivas e as alterações comportamentais, incluindo tipo, duração, horário, situações desencadeantes, frequência e intensidade.
• Modo de instalação e evolução. O aparecimento dos sintomas iniciais se dá de forma lenta e a evolução é inexoravelmente progressiva. Uma instalação aguda ou subaguda dos sintomas aponta para outras causas que não a DA. Não é raro o informante associar o surgimento dos sintomas a algum evento, como o falecimento de um familiar, a aposentadoria ou uma doença sistêmica aguda; mas o que ocorre comumente é que esses eventos acentuam sintomas preexistentes e despertam a atenção dos familiares.
• Como foram notados os primeiros sintomas, quem percebeu? Tipicamente, na DA não é o próprio paciente que percebe as perdas cognitivas, mas pessoas próximas, como familiares, amigos e colegas de trabalho. 
• História familiar. A ocorrência de casos em familiares próximos aumenta a probabilidade do diagnóstico de DA. Deve-se lembrar que até há poucos anos, muito doentes de Alzheimer eram diagnosticados como tendo simplesmente “demência senil”, ou caracterizados leigamente como “esclerosados” ou “caducos”.
• Impacto nas atividades cotidianas e funcionalidade. Os sintomas comprometem as atividades cotidianas? Tem evitado tarefas complexas? Apresentou perda de desempenho no trabalho? Abandonou passatempos, o que tem feito no lazer? Como as perdas cognitivas têm afetado a vida do paciente?

Como a apresentação clínica da DA é insidiosa, no início as perdas cognitivas passam despercebidas ou são consideradas pelos familiares como decorrentes do envelhecimento apenas. Com o avançar da doença, tornam-se patentes e o paciente é levado ao médico. É comum um paciente chegar ao consultório com mais de um ano do início dos sintomas.

Por outro lado, mesmo quando já evidentes para os familiares, os distúrbios cognitivos e comportamentais iniciais podem não ser valorizados também pelo clínico, ou ser atribuídos ao envelhecimento ou a outra condição clínica. Não é raro a apatia ser confundida com depressão.

A perda de memória é a principal característica clínica da DA e comumente, mas nem sempre, é o sintoma provoca a consulta inicial. Na maioria das vezes, o paciente não tem percepção das perdas e é levado ao consultório pelo familiar. Perguntado sobre o motivo da consulta, tergiversa ou simplesmente diz que foi à consulta apenas porque o familiar agendou e que ignora o motivo. Outras vezes admite que está tendo esquecimentos, mas como todos da sua idade e que os familiares estão exagerando. É frequente o familiar pedir para conversar com o médico antes da consulta, ou porque sente-se constrangido em relatar na presença do paciente ou porque este se irritará com o relato. Não é raro, também, durante a entrevista clínica o familiar ficar acenando disfarçadamente, contrariamente às respostas que o paciente dá.

A discrepância entre a percepção da perda de memória pelo paciente e a pelo familiar, denota a anosognosia do doente de Alzheimer e pode contribuir para a hipótese diagnóstica da doença nas fases mais iniciais. Pode ser útil a inclusão na entrevista de algum instrumento que demonstre esse aspecto, como a Escala de Queixa de Memória (Quadro 1). Caracteristicamente, na DA a pontuação na Forma A é inferior à da Forma B.

Quadro 1 – Escala de Queixa de Memória (EQM)

Forma A   —   PACIENTE respondeP1. Você tem problema de memória?   (ou “de esquecimento?”)(  ) Não = 0            (  ) Não sabe responder/indeciso/dúvida = 1            (  ) Sim = 2Se responder Não, marque 0  também na P2 e na P3  e pule para a P4P2. Com que frequência esse problema acontece?(  ) Raramente/nunca = 0            (  ) Pouco/mais ou menos =1            (  ) Muito/frequente = 2P3. Esse problema de memória tem atrapalhado (ou prejudicado) suas atividades no dia-a-dia?(  ) Não = 0            (  ) Pouco/mais ou menos = 1            (  ) Muito/frequente = 2P4. Como está sua memória em comparação com a de outras pessoas de sua idade?(  ) Igual ou melhor = 0            (  ) Um pouco pior = 1            (  ) Muito pior = 2P5. Como está sua memória em comparação a quando você era mais jovem?(  ) Igual ou melhor = 0            (  ) Um pouco pior = 1            (  ) Bem pior = 2]P6. Acontece de você esquecer o que acabou de ler ou de ouvir (p. ex., numa conversa)?(  ) Raramente/nunca = 0            (  ) De vez em quando = 1            (  ) Frequentemente = 2P7. Dê uma nota de 1 a 10 para sua memória, sendo 1 a pior e 10 a melhor.(  ) 9 ou 10 = 0            (  ) 5 a 8 = 1            (  ) 1 a 4 = 2[  ] Sem QM (0-2)     [  ] QM leve (3-6)     [  ] QM moderada (7-10)     [  ] QM acentuada (11-14)

Forma B   —   ACOMPANHANTE responde sobre paciente, as mesmas questões.[  ] Sem QM (0-2)      [  ] QM leve (3-6)      [  ] QM moderada (7-10)      [  ] QM acentuada (11-14)

Fonte: Adaptado de Vale FAC, Balieiro-Jr AP, Silva-Filho JH. Memory complaint scale (MCS). Proposed tool for active systematic search. Dementia & Neuropsychologia. 2012;6(4):212-8.

O distúrbio mnêmico do paciente com DA ocorre caracteristicamente na memória “recente”; na verdade, o comprometimento é na memória anterógrada, ou seja, para fatos ocorridos após a instalação clínica da doença. A memória “remota”, ou seja, a memória para fatos ocorridos há mais tempo, antes da doença manifesta, é relativamente preservada até estágios intermediários. Assim, no início da doença, o paciente consegue lembrar fatos ocorridos na sua vida há muitos anos, mas tem dificuldade para recordar, por exemplo, o que almoçou no dia anterior, um recado ou uma lista de compras. Isso parece contraditório ao leigo e costuma causar causa estranheza ao familiar, às vezes até lhe provoca desconfiança quando à autenticidade do sintoma. Com a progressão da doença, as dificuldades para reter e evocar novas informações tornam-se mais evidentes e inquestionáveis pelos familiares.

No início, há dificuldade para realizar tarefas às quais o paciente está habituado, como cozinhar, dirigir, consertar coisas, etc. O paciente pode guardar objetos em locais inapropriados. Ocorre um afastamento progressivo dos passatempos e tarefas mais complexas. Nas fases mais avançadas, o paciente restringe-se a atividades muito simples, como postar-se à frente da televisão, ou ao ócio.

O distúrbio da linguagem é progressivo no curso da doença. Manifesta-se no início com anomia (dificuldade para nomear coisas ou pessoas). O paciente tem dificuldade de encontrar palavras e de compreender e acompanhar conversas. Essa dificuldade na comunicação contribui para seu retraimento social. Nas fases intermediárias há uma significativa redução do vocabulário, da sintaxe e da compreensão, quando o paciente tem dificuldade de responder perguntas simples e as frases tornam-se mais curtas e muitas vezes agramaticais. Nas fases mais avançadas, o paciente torna-se incapaz de se comunicar, restringindo-se a palavras desconexas, estereotipias verbais, gritos e sons ininteligíveis.

Desorientação espacial é um sintoma frequente. No início, o paciente pode perder-se no bairro conhecido, ou ter dificuldade para encontrar o caminho de casa. Com a progressão, passa a ter dificuldade de orientar-se dentro da própria casa. Muitas vezes, o paciente perde urina na roupa porque não consegue encontrar o banheiro a tempo. Mudanças de ambiente costumam agravar a desorientação espacial.

A desorientação temporal também é comum e progressiva. O paciente não acompanha o calendário, tem dificuldade com datas relevantes e com as relações cronológicas.

A apresentação dos sintomas cognitivos muda ao longo do curso da doença, mas os principais progridem numa maneira relativamente previsível (Tabela).(1)

Em quadros instalados, os distúrbios cognitivos podem ser evidenciadas no exame cognitivo breve, pelo próprio médico. Em quadros iniciais, entretanto, pode ser difícil a diferenciação entre as alterações leves associadas ao envelhecimento, transtornos de humor e outras causas e o CCL, ou entre O CCL e uma demência leve. Nessas situações, é muito útil uma avaliação cognitiva objetiva mais ampla e abrangente, realizada por um neuropsicólogo.

Tabela – Progressão das perdas cognitivas na doença de Alzheimer típica

	CCLa	Leve	Moderada	Avançada
Memória
Episódica anterógrada	+	++	+++	+++
Operante	–	-/+	++	+++
Semântica	-/+	+	++	+++
Remota	-/+	-/+	+/++	+++
Atenção e funções executivas	-/+	+	++	+++
Linguagem	–	-/+	+/++	+++
Praxia	–	-/+	+/++	+++
Habilidades visuais-espaciais e perceptivas	–	-/+	+/++	+++
Orientação temporal/espacial	–	+	++	+++

CCL Comprometimento Cognitivo Leve tipo amnésico          – ausente    + presente    -/+ variável 

Baseado em: Hodges JR. Alzheimer’s centennial legacy: origins, landmarks and the current status of knowledge concerning cognitive aspects. Brain. 2006;129(11):2811-22.       

Os distúrbios não cognitivos, comumente denominados de sintomas neuropsiquiátricos, podem ser psicológicos (percebidos pelo paciente) e comportamentais (observados por outrem). Esses sintomas compõem como regra o quadro demencial da DA e agravam-se com a progressão da doença. Perturbam muito mais a dinâmica familiar que os sintomas cognitivos e são os que mais causam a internação dos pacientes em instituições de longa permanência (ILP). 

Não é raro sintomas neuropsiquiátricos precederem os sintomas cognitivos; p. ex., sintomas depressivos iniciais na DA são comumente tratados farmacologicamente sem que se levante a hipótese dessa doença.

Os sintomas neuropsiquiátricos mais comuns são (com frequência aproximada): apatia (50%); depressão, agressividade, ansiedade e distúrbios do sono (40%, cada); irritabilidade e distúrbios do apetite (35%, cada); comportamento motor aberrante e delírio (30%, cada); desinibição e alucinação (15%, cada); e euforia (5%).

A apatia é comumente confundida com depressão e tratada farmacologicamente como tal, porém sem sucesso. O paciente não realiza coisas por falta de motivação que não necessariamente está associada a humor depressivo; perguntado, responde simplesmente que não tem vontade ou não consegue explicar.

Agressividade pode ser verbal ou mesmo física. Comumente decorre de outros sintomas, como comportamento combativo (p. ex., por não querer tomar banho), delírio ou irritabilidade; pode também ocorrer em situações como frustração por não conseguir realizar determinada tarefa ou irritação com um familiar por ter sido inadequadamente repreendido por um erro decorrente de seus distúrbios cognitivos.

A ansiedade pode ser antecipatória, como, por exemplo, com relação às consultas médicas. O paciente também pode ficar ansioso em ambientes fora de casa, ou na presença de muitas pessoas, mesmo familiares.

Distúrbios do sono são frequentes e variados. Distúrbios do ritmo circadiano são comuns: o paciente pode acordar no meio da noite e começar a acender as luzes da casa ou ir preparar o café como se fosse manhã; ou inverter, dormindo muito durante o dia e permanecendo acordado boa parte da noite. Também são comuns insônia, sono agitado e pesadelos, dentre outros. Os distúrbios do sono provocam muito transtorno para o cuidador e familiares e parecem ter um efeito deletério na progressão da DA. 

CRITÉRIOS CLÍNICOS DIAGNÓSTICOS

Em 2011, a Academia Brasileira de Neurologia publicou um conjunto de recomendações em relação ao diagnóstico e ao tratamento da DA e da demência vascular, e uma dessas recomendações foi direcionada aos critérios diagnósticos para a DA. 

CRITÉRIOS NINCDS-ADRDA

Os primeiros critérios clínicos para o diagnóstico da DA estabelecidos em 1984, numa iniciativa do Instituto Nacional de Transtornos Neurológicos e Comunicativos e AVC (NINCDS – National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke) e da Associação de Doença de Alzheimer e Transtornos Relacionados (ADRDA – Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association). Tais critérios foram amplamente utilizados tanto na prática clínica como para efeito de pesquisa até recentemente.

Os critérios NINCDS-ADRDA propunham o diagnóstico da em três níveis: possível, provável e definida. Todos prestavam-se à aplicação em pesquisa, mas apenas o de DA provável prestava-se também à prática clínica (Quadro 2).

Quadro 2 – Primeiros critérios clínicos propostos para o diagnóstico de doença de Alzheimer (Critérios NINCDS-ADRDA, de 1984)

DA Provável: Demência, com perda progressiva da memória e pelo menos mais uma função cognitiva; ausência de distúrbio da consciência na ocasião do diagnóstico; início entre 40 e 90 anos de idade, mais frequentemente após 65 anos; ausência de transtornos cerebrais ou sistêmicos que possam justificar os distúrbios cognitivos

DA Possível: Demência; concomitância de outros transtornos demenciais, cerebrais ou sistêmicos; variações no início, apresentação ou curso clínico

DA Definida: Os critérios de DA Provável mais evidência histopatológica (biópsia ou necropsia)

Fonte: Adaptado de McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDAWork Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology. 1984;34:939-44.

Quando critérios NINCDS-ADRDA foram propostos, muito pouco se conhecia sobre os processos fisiopatológicos e a patologia da DA, como também de outras doenças neurodegenerativas demenciantes. A investigação diagnóstica era muito limitada, principalmente em relação a neuroimagem. Não se levou em consideração comprometimento cognitivo que não fosse suficiente para o diagnóstico de demência porque se ignorava que a patologia da DA evolui lentamente e inicia-se muito antes que síndrome demencial seja evidenciada. Os sintomas neuropsiquiátricos também eram subestimados no quadro clínico.

CRITÉRIOS NIA-AA

Em 2011, uma iniciativa conjunta do Instituto Nacional do Envelhecimento (NIA – National Institute on Aging) com a Associação de Alzheimer (AA – Alzheimer’s Association) americanos, resultou na publicação de recomendações de novos critérios diagnósticos para a DA, a partir da revisão dos critérios NINCDS-ADRDA. Foram propostos critérios para o diagnóstico da DA em três fases de um continuum: fase pré-clínica, assintomática; fase sintomática pré-demência, denominada Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) devido a DA; e fase de demência da DA. 

Essa iniciativa apresenta dois importantes avanços em relação aos critérios clínicos anteriores: a incorporação de biomarcadores de estado da doença subjacente e a formalização de diferentes estágios. Os critérios clínicos para o diagnóstico da demência da DA têm finalidade de aplicação na prática clínica.

Demência da DA

O grupo de trabalho NIA-AA para o diagnóstico da demência da DA objetivou que os critérios revisados fossem flexíveis o suficiente para serem usados tanto por profissionais de saúde sem acesso a avaliação neuropsicológica, neuroimagem avançada ou biomarcadores de fluidos corpóreos, como por pesquisadores de estudos de investigação clínica ou de ensaios clínicos com acesso a essas ferramentas. 

Segundo os critérios NIA-AA, a demência da DA pode ser diagnosticada em três níveis: (a) provável, (b) possível e (c) provável ou possível com evidência de processo fisiopatológico de DA. (Quadros 3 e 4)

Quadro 3 – Critérios clínicos NIA-AA para o diagnóstico de demência (qualquer etiologia), 2011

Sintomas cognitivos ou neuropsiquiátricos que:

1. Interferem nas atividades cotidianas e de trabalho; e

2. Representam um declínio de níveis prévios de funcionamento e desempenho; e

3. Não são explicados por delirium ou algum transtorno psiquiátrico maior.

4. O comprometimento cognitivo é detectado e diagnosticado pela combinação de (a) história colhida do paciente e um informante que o conheça bem, e (b) avaliação cognitiva objetiva, por exame cognitivo pelo médico ou avaliação cognitiva completa pelo neuropsicólogo (avaliação neuropsicológica).

5. O distúrbio cognitivo/comportamental envolve ao menos dois dos seguintes domínios: 

    a. Comprometimento na capacidade de adquirir e lembrar informações novas;

    b. Comprometimento no raciocínio, no julgamento e na realização de tarefas complexas;

    c. Comprometimento nas habilidades visuais-espaciais;

    d. Comprometimento da linguagem (fala, leitura, escrita);

    e. Alterações na personalidade, comportamento ou conduta.

Quadro 4 – Critérios clínicos NIA-AA para o diagnóstico de demência da DA, 2011

1. Provável demência da DA: critérios clínicos essenciais1.1. O paciente preenche os critérios para demência, com as seguintes características adicionais:Início lento, insidioso;Piora da cognição evidenciada por relato ou exame objetivo; eAs perdas cognitivas iniciais e mais proeminentes são em uma dessas categorias:Apresentação amnésica, que é a mais comum: a demência inclui dificuldade para aprender/recordar informações recentes e pelo menos mais uma outra disfunção cognitivaApresentações não amnésicas:Linguagem: principalmente dificuldade de se expressar; e disfunção também em outros domínios cognitivosVisual-espacial: principalmente prejuízo na cognição espacial, incluindo agnosias; e disfunção também em outros domínios cognitivosDisfunção executiva: principalmente dificuldades de raciocínio, julgamento e resolução de problemas; e disfunção também em outros domínios cognitivosO diagnóstico de provável demência da DA não deve ser feito quando há evidência de (a) doença cerebrovascular considerável; (b) demência com corpos de Lewy; (c) demência frontotemporal; (d) afasia progressiva primária; (e) outra doença neurológica/não neurológica ou uso de medicação que possam ter um efeito substancial na cognição.1.2. Reforçam o diagnóstico de Provável demência da DA(a) Declínio cognitivo evidenciado em avaliações subsequentes (relato e exame cognitivo).(b) Mutação genética causadora de DA (APP, PSEN1 ou PSEN2)

2. Possível demência da DA: critérios clínicos essenciais2.1. Curso atípico: início súbito, dados da história insuficientes ou declínio cognitivo não suficientemente documentado; ou2.2. Etiologia mista: (a) doença cerebrovascular substancial; (b) demência com corpos de Lewy; (c) comorbidades neurológica/não neurológica ou uso de medicação que possam afetar significativamente a cognição

3. Provável demência da DA com evidência do processo fisiopatológico da doençaCritérios clínicos essenciais para provável demência da DA mais evidência de biomarcadores: (a) de deposição de peptídeo Aβ no cérebro (Aβ42 baixo no líquor; PET para amiloide positiva);  e (b) de degeneração neuronal e disfunção sináptica (proteína tau total (T-tau) e fosforilada (p-tau) elevadas no líquor; FDG-PET com hipometabolismo no córtex temporoparietal; e RM com atrofia desproporcionada no lobo temporal (medial, basal e lateral) e no córtex parietal medial)

4. Demência da DA comprovadaCritérios clínicos para demência da DA e evidência da doença no exame neuropatológico.

NIA National Institute on Aging (Instituto Nacional do Envelhecimento)      DA doença de Alzheimer      Aβ beta-amiloide      PET positron emission tomography (tomografia por emissão de pósitron)      RM ressonância magnética      FDG fluorodesoxiglicose       RM ressonância magnética

Fonte: Adaptado de McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Jr., Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):263-9

CURSO CLÍNICO E PROGNÓSTICO

A DA tem um curso inexoravelmente progressivo. A evolução da doença ocorre com um declínio mental que se acentua lentamente até o estágio de demência avançada, na maioria das vezes em um período de 10 a 15 anos. Presentemente, não há medicação que consiga interromper a progressão da doença. A velocidade de progressão depende de diversos fatores, incluindo idade de início, etiologia genética, início do tratamento, resposta aos fármacos específicos e reserva cerebral, dentre outros. O óbito decorre geralmente de complicações clínicas, principalmente infecções.

As recomendações da iniciativa NIA-AA propõem o diagnóstico da DA em três fases contínuas: pré-clínica, sintomática pré-demência e demência. Como a DA é uma doença progressiva e de curso ininterrupto, a demência da DA pode ser avaliada em estágios diversos, mas contínuos, que se confundem com os propostos pela Organização Mundial de Saúde para as demências de uma maneira geral. (Quadro 5)

Quadro 5 – Estágios da demência, segundo a Organização Mundial de Saúde, 2012

Estágio inicial(Demência leve)	Estágio intermediário(Demência moderada)	Estágio adiantado(Demência avançada ou grave)
Frequentemente negligenciado, familiares atribuem as dificuldades cognitivas à idade”, mesmo médicos podem não diagnosticar. Difícil precisar o início, a apresentação dos sintomas é lenta e gradual.Esquecimentos, especialmente de coisas recentesDistúrbio de comunicação, como dificuldade para encontrar palavrasDesorientação em lugares conhecidosDesorientação temporal (ex., datas)Dificuldade para tomar decisõesDificuldade para manejar as finançasDificuldade para executar tarefas domésticas mais complexasAlterações de humor e comportamento:  menos motivação, atividade e interesse pelas atividades e passatempos; sintomas depressivos ou ansiosos; agressividade inabitual	As limitações tornam-se mais evidentes e restritivas.Piora do esquecimento para eventos recentes e nomes de pessoas; repetitividadeDificuldade com datas e relações cronológicasDesorientação dentro de casaPiora da dificuldade de comunicação (expressão e compreensão)Necessita de ajuda para cuidados pessoais (asseio, vestir, sanitário)Dificuldade para preparar refeições e cuidar da casaIncapacidade de morar sozinha com segurança; necessidade de um suporte considerávelAlterações de comportamento: vagueação; chamados, gritos; apegamento a um cuidador; comportamento inapropriado (desinibição, agressão)Distúrbios do sonoAlucinações, principalmente visuais	Dependência e inatividade parcial ou total. Distúrbios cognitivos muito graves e debilidade física evidente.Perda de noção de tempo e lugar; incapaz de se orientar dentro de casaDificuldade para entender o que ocorre em torno de siIncapacidade para reconhecer parentes, amigos, objetos familiares e a própria casa (“quero ir embora para casa”)Incapacidade de comer sem ajuda, dificuldade de deglutiçãoIncapacidade de autocuidados básicos (higiene, sanitário, vestir)Incontinência urinária e fecalAlterações comportamentais mais graves: agressão física e verbal ao cuidador (chutar, bater, gritar)Grave comprometimento da linguagem, gemidos, sons ininteligíveisMobilidade difícil, cadeira de rodas ou leito

Fonte: World Health Organization. Dementia. A public health priority. Disponível em: http://www.who.int/mental_health/publications/dementia_report_2012/en/ [Acessado em março/2017]

INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL

Diretrizes e recomendações de prática clínica têm sido publicadas, com boa concordância entre elas. A Academia Brasileira de Neurologia publicou, em 2011, recomendações para a investigação laboratorial da DA em nosso país.

A investigação laboratorial é necessária para a exclusão de outras causas do transtorno cognitivo/comportamental, o diagnóstico diferencial com outras demências, a identificação de comorbidades. É importante que seja realizada o mais cedo e amplamente possível, para proporcionar o pronto início das intervenções terapêuticas. O médico deve levar em consideração a relação custo-efetividade dos exames, considerando a realidade socioeconômica. São recomendados os seguintes:  

Exames hematológicos Hemograma completo, creatinina, sódio, potássio, ALT, TSH, vitamina B12; sorologia para sífilis; sorologia para HIV, em pacientes com menos de 60 anos com sintomas atípicos.

Neuroimagem estrutural   Indispensável na investigação na investigação clínica das demências. A ressonância nuclear magnética (RNM) de encéfalo é o exame preferencial; se não for possível, então tomografia computadorizada (TC) de crânio.

Neuroimagem molecular e funcional  Preferencialmente a tomografia por emissão de pósitron (PET – positron emission tomography) cerebral com marcador para metabolismo neuronal; presentemente, o mais utilizado é a fluorodesoxiglicose (¹⁸FDG). Se não for possível ¹⁸FDG-PET cerebral, então tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT – photon emission computed tomography) cerebral. Presentemente, ambos os exames são muito dispendiosos e disponíveis em poucos centros no país, principalmente a PET.

A PET para avaliar a carga amiloide aumenta acurácia diagnóstica, mas ainda está fora da nossa realidade nacional. Os marcadores disponíveis atualmente nos grandes centros são o composto Pittsburgh B (¹¹C-PIB) e o florbetapir.

Líquor   Indicado em demências com início antes de 65 anos, com apresentação ou curso atípicos. Dosagens de peptídeo beta-amiloide e proteína tau (total e fosforilada) podem aumentar a acurácia diagnóstica. Entretanto, também ainda é um exame disponível em poucos centros no nosso país.

Eletrencefalograma (EEG) Útil para o diagnóstico diferencial com encefalopatias tóxico-metabólicas e infecciosas e com doença de Creutzfeldt-Jakob.

Estudo genético Genotipagem da APOE não é recomendada com o propósito clínico. Investigação de mutações na APP, PSEN1 e PSEN2, quando disponível, é recomendada nos casos de DA com história familiar consistente com herança autossômica dominante.

Na DA ocorre caracteristicamente uma atrofia que é dita desproporcionada porque é maior nas regiões temporais mediais que nas demais regiões do encéfalo. As áreas mediais do lobo temporal correspondem à formação hipocampal (hipocampo, giro para-hipocampal, giro dentado e subiculum) e sua atrofia pode ser quantificada. O estabelecimento de escores MTA (atrofia medial temporal – medial temporal atrophy) pela análise visual, apesar de subjetivo e impreciso é útil na prática clínica (Figura 2)

Figura 2 – Escore MTA (atrofia temporal medial – medial temporal atrophy) na ressonância magnética de pacientes com doença de Alzheimer

    MTA 0 (sem atrofia, normal)        MTA 2 (atrofia moderada, sugere DA)        MTA 4 (atrofia acentuada)

Fonte: Adaptado de Scheltens P, Leys D, Barkhof F, Huglo D, Weinstein HC, Vermersch P, et al. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in “probable” Alzheimer’s disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(10):967-72.

O Fluxograma  adiante ilustra uma sequência na investigação clínica básica perdas cognitivas, com o intuito do diagnóstico de DA e o início do tratamento. Outros exames poderão ser utilizados de acordo com a necessidade e a viabilidade, a critério do médico.

TRATAMENTO

A Academia Brasileira de Neurologia publicou recomendações em relação ao tratamento da DA no nosso país.

O tratamento deve envolver necessariamente os familiares e cuidadores, uma vez que com a progressão para as fases mais avançadas, o paciente com DA não conseguirá administrar os seus próprios cuidados adequadamente. A abordagem terapêutica deve ser multidisciplinar e a equipe liderada pelo médico deve envolver neuropsicólogo, terapeuta ocupacional, fisioterapeuta, fonoaudiólogo e gerontólogo, dentre outros profissionais.

Os objetivos do tratamento são: suavizar a progressão das perdas cognitivas; reduzir os sintomas neuropsiquiátricos; melhorar a funcionalidade e reduzir a carga para os familiares e cuidadores; e, como resultado final, melhorar a qualidade de vida dos pacientes, familiares e cuidadores.

A abordagem terapêutica inclui farmacoterapia e intervenções não farmacológicas. O início rápido da terapêutica aumenta a efetividade.

A. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

Há fármacos voltados para o tratamento dos distúrbios cognitivos e outros para o controle dos distúrbios neuropsiquiátricos.

A. 1. Farmacoterapia dos distúrbios cognitivos

  Presentemente, há somente dois grupos grupo de fármacos com evidência científica de eficácia: (a) inibidor de acetilcolinesterase (IAChE), representado por donepezila, galantamina e rivastigmina, e (b) modulador de receptores NMDA de glutamato, representado unicamente por memantina. Entretanto, os efeitos desses medicamentos são paliativos; presentemente não há medicamentos que consigam interromper o curso da doença. Esses medicamentos são chamados por alguns autores de “antidemência” ou “anti-alzheimer”.

(a) Inibidores de acetilcolinesterase

A utilização dos IAChE baseia-se na hipótese colinérgica. Embora haja diferenças nas propriedades farmacológicas, basicamente a ação desses fármacos é a inibição da acetilcolinesterase, enzima responsável pela hidrólise da acetilcolina, e com isso aumentam a disponibilidade do neurotransmissor na fenda sináptica. A eficácia, ainda que modesta, é demonstrada em relação às funções cognitivas, comportamento e AVD.

São indicados principalmente para DA leve e moderada, mas podem ser mantidos na DA avançada. Não se deve associar fármacos IAChE, pois têm o mesmo mecanismo básico de ação e isso só aumentaria a ocorrência de efeitos colaterais, sem aumentar a eficácia. 

Os perfis de eficácia dos diversos IAChE são muito semelhantes, assim como os de tolerabilidade e segurança. São fármacos seguros pois eventos adversos sérios são muito raros. Entretanto, são relativamente frequentes os efeitos colaterais relacionados ao trato digestivo, devido à ação colinérgica resultante da inibição periférica da AChE: desconforto gástrico, náusea, vômitos, diarreia e perda de apetite e de peso. Também podem ocorrer fadiga, tonturas, insônia, cãibras e agitação. 

Pela ação colinomimética, podem causar bradicardia e hipotensão arterial, portanto a sua prescrição é contraindicada em pacientes com defeitos de condução mais graves. Pela mesma razão, deve ser evitado o uso concomitante com fármacos como digitálicos e betabloqueadores.

Deve-se almejar as doses terapêuticas máximas preconizadas, mas o principal determinante é a tolerância individual. Os efeitos colaterais são mais frequentes no início do tratamento ou no aumento de dose e podem ser minorados com o escalonamento mais lento das doses, em média 4 semanas.

Donepezila. Antagonista reversível, não competitivo e altamente seletivo da AChE. Alimentos não interferem na absorção. A meia-vida de eliminação é de 70 horas e, portanto, pode ser administrada uma vez ao dia. A metabolização é hepática pelo sistema do citocromo (CYP) P450, principalmente CYP3A4 e CYP2D6. Cerca de 80% é eliminada por via renal, a maior parte na forma inalterada. A interação com outros fármacos é baixa e não é hepatotóxica. A dose diária inicial é de 5 mg e a de manutenção de 10 mg. 

Galantamina. Promove uma inibição seletiva, competitiva e reversível da AChE. Também faz uma modulação alostérica de receptores nicotínicos da acetilcolina, mas um benefício clínico adicional disso não foi evidenciado. A meia-vida é de 7-8 horas, mas apresentações comerciais de liberação lenta permitem a administração em dose única diária. Alimentos não diminuem mas pode alentecer a sua absorção. A metabolização é hepática no sistema citocromo P450, principalmente CYP2D6 e CYP3A4. Cerca de 95% da substância é excretada na urina, cerca de 20% na forma inalterada. A dose inicial diária é de 8 mg escalonando-se até 24 mg.

Rivastigmina. Inibidor da AChE e da butirilcolinesterase (BuChE). O benefício clínico da inibição da BuChE não foi evidenciado. A meia-vida plasmática é de cerca de uma hora apenas, entretanto o efeito persiste por quase 12 horas devido ao seu mecanismo de inibição “pseudo-irreversível”: a substância forma uma ligação covalente com a AChE que a inativa temporariamente, mas a atividade enzimática volta aos níveis basais em cerca de 9 horas. Praticamente não tem metabolização hepática; sofre hidrólise mediada pela colinesterase e a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação (99%). Apesar de alimentos alentecerem a absorção, deve ser tomado após refeições, com intervalos de 12 horas, para melhorar a tolerabilidade. A dose inicial diária por via oral é de 3 mg, escalonando-se até 12 mg. Na apresentação transdérmica, é administrado em dose única diária, iniciando-se com 4,6 mg e escalonando-se até 13,3 mg. O adesivo é melhor tolerado que a apresentação oral, entretanto podem ocorrer reações locais na pele no local da aplicação como irritação, prurido, hiperemia ou edema. 

(b) Antiglutamatérgico. A Memantina é um antagonista não-competitivo de moderada afinidade dos receptores glutamatérgicos voltagem-dependentes do tipo NMDA. A meia-vida de eliminação é de 60-100 horas, o que lhe permite administração diária em dose única. Não tem metabolização hepática no sistema citocromo P450 e 99%; é eliminada por via renal, a maior parte na forma inalterada. É indicada para DA moderada a grave. A dose diária inicial é 5 mg, a máxima 20 mg e o escalonamento pode ser feito com intervalos de duas semanas. Eventos adversos graves são muito raros. É geralmente bem tolerada e os efeitos colaterais mais comuns são diarreia, insônia, tonturas, cefaleia, alucinações, desorientação e fadiga. 

A partir das fases intermediárias da DA, a memantina pode ser associada a IAChE para se obter mais eficácia no tratamento. Não há risco, uma vez que os mecanismos de ação são completamente diferentes e a memantina parece não interferir com o metabolismo de IAChE. 

Outros. Não são eficazes como tratamento para DA: extrato de Ginkgo biloba, vitamina E, selegilina, ômega 3, redutores de homocisteína, estrogênio, anti-inflamatórios não esteroidais e estatinas. 

Perspectivas em tratamento e prevenção de demência. Os fármacos anti-alzheimer disponíveis presentemente são paliativos; fármacos que possam modificar a doença e impedir a sua progressão, assim como prevenir a instalação dos sintomas, ainda se encontram em fase de pesquisa.

O rápido crescimento do conhecimento sobre a fisiopatologia da DA tem proporcionado ensaios clínicos com fármacos que possam ser modificadores da doença. Os ensaios visam, principalmente, o estágio pré-demência da DA, quando as perdas cognitivas ainda são pequenas, ou mesmo no estágio pré-clínico, quando não há ainda sintomas, mas já são identificados marcadores biológicos da doença. Os principais alvos dos ensaios clínicos atuais são: redução da produção e agregação de β-amiloide; aumento da degradação e do clearance de β-amiloide; redução da formação de tau hiperfosforilada e emaranhados neurofibrilares; neuroproteção; e neurodegeneração.

A.2. Farmacoterapia dos distúrbios neuropsiquiátrios

Os sintomas neuropsiquiátricos são muito frequentes e diversos na DA e para seu controle podem ser necessários fármacos de grupos distintos, incluindo antipsicóticos, antidepressivos, ansiolíticos e hipnóticos. É muito importante que os sintomas neuropsiquiátricos sejam diagnosticados rapidamente e, principalmente, que sejam identificados os fatores desencadeantes. Abordagens não farmacológicas muitas vezes são eficazes e devem ser tentadas antes da medicação. O tratamento farmacológico muitas vezes não é necessário, se as causas do distúrbio comportamental são identificadas e removidas. 

Neurolépticos. Podem ser necessários para tratar sintomas psicóticos, como delírios, alucinações e agitação/agressividade intensa. A prescrição deve incluir uma avaliação judiciosa de riscos/benefícios e uma discussão clara com os familiares e cuidadores. Devem-se preferir os neurolépticos atípicos por causarem menos efeitos colaterais. Utilizar as menores doses suficientes e pelo menor tempo possível. Iniciar com a dose mais baixa e escalonar lentamente. 

Benzodiazepínicos. Devem ser evitados nos idosos, principalmente com DA, pois podem causar muita sedação e aumento do risco de queda. Podem ser utilizados em situações pontuais, quando o distúrbio comportamental estiver claramente associado a ansiedade intensa. Se imprescindíveis, devem ser utilizados os de meia-vida curta e por curtos períodos.

Antidepressivos. Sintomas de depressão são muito comuns na DA e muitas vezes o paciente se beneficia com fámacos antidepressivos. Devem-se preferir os inibidores de recaptação de serotonina com ou sem inibição concomitante de noradrenalina ou outro neurotransmissor. Tricíclicos não devem ser utilizados pois, devido à ação anticolinérgica, podem provocar piora da cognição, confusão mental e sintomas psicóticos. Muitas vezes, o que o paciente apresenta é o sintoma de apatia, que pode ser é confundida com depressão e, nesse caso, não haverá resposta ao antidepressivo.

Hipnóticos. Insônia é comum na DA e podem ser necessários fármacos e substâncias hipnóticos, com resposta muita variável de paciente a paciente. Trazodona em doses baixas, zolpidem e zopiclona são os mais utilizados. Melatonina e preparações fitoterápicas também podem ser úteis. Se o paciente apresenta sintomas psicóticos, pode ser aproveitado o efeito sedativo dos neurolépticos.

B. TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO

Técnicas voltadas para a estimulação cognitiva e o treino de habilidades específicas podem ser eficazes no tratamento cognitivo de pacientes com DA leve a moderada, quando associadas a anticolinesterásico. 

Estratégias não farmacológicas podem ser benéficas no tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos, incluindo intervenções educacionais, terapia ocupacional, fisioterapia, musicoterapia e atividade física, dentre outras. 

Entretanto, embora existam indícios de que essas abordagens terapêuticas possam ser benéficas, além de não apresentarem os riscos do tratamento medicamentoso, ainda não há evidências científicas suficientes que permitam conclusões definitivas. Isso deve-se ao fato de que até o presente, na maioria das vezes os estudos não são controlados, incluem poucos sujeitos e utilizam protocolos não bem delineados.  

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A doença de Alzheimer é uma patologia neurodegenerativa de alta prevalência em idosos, crônica e, até o presente, incurável. A manifestação clínica é devastadora, ocorrendo um declínio progressiva das funções cognitivas que evolui até uma demência grave, com perda completa da identidade pessoal.

Os recursos terapêuticos atualmente disponíveis são paliativos e visam minorar os sintomas, tornar o curso mais estável e melhorar a qualidade de vida do paciente e de seus familiares e cuidadores. Entretanto, é muito grande o volume de pesquisas voltadas para a elucidação etiológica, a descoberta de fármacos modificadores da doença e recursos de prevenção. Por essa razão, é expectável que consigamos intervir na história natural da doença, esperançosamente, em um futuro próximo.

NOTA: nesse texto, utilizamos substantivos de dois gêneros com artigos, pronomes e adjetivos no masculino por questão de praticidade.

LEITURA RECOMENDADA

Alzheimer´s Disease International. World Alzheimer Report 2015. The Global Impact of Dementia. An analysis of prevalence, incidence, cost and trends. Disponível em: http://www.alz.co.uk/research/files/WorldAlzheimerReport.pdf [Acessado em março, 2017].

Alzheimer´s Disease International. World Alzheimer Report 2011. The benefits of early diagnosis and intervention. Disponível em: http://www.alz.co.uk/research/files/WorldAlzheimerReport.pdf [Acessado em maio, 2017].

Alzheimer´s Disease International. World Alzheimer Report 2009. Disponível em: http://www.alz.co.uk/research/files/WorldAlzheimerReport.pdf [Acessado em maio, 2017].

Academia Brasileira de Neurologia. Recomendações em Alzheimer – São Paulo, 6 e 7 de Maio de 2011 (Orgs.: Brucki SMD, Schultz RR). Dementia & Neuropsychologia, vol. 5, Supl 1, 2011.

McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Jr., Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):263-9.

Prince M, Ali GC, Guerchet M, Prina AM, Albanese E, Wu YT. Recent global trends in the prevalence and incidence of dementia, and survival with dementia. Alzheimers Res Ther. 2016;8(1):23.

Vale FAC. Doença de Alzheimer: quadro clínico e investigação complementar. In: Neurologia cognitiva e do envelhecimento: do conhecimento básico à abordagem clínica. Ed. Omnifarma, 1ª. ed., São Paulo, 2016, p. 150-168.

Vale  FAC. Drogas Antidemência. In: Neuropsiquiatria Geriátrica. Ed. Atheneu, 2ª. ed., São Paulo, 2014, p. 457-464.

Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. The worldwide costs of dementia 2015 and comparisons with 2010. Alzheimers Dement. 2017;13(1):1-7.

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Zhao QF, Tan L, Wang HF, Jiang T, Tan MS, Tan L, et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2016;190:264-71.

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REFERÊNCIAS

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2. Prince M, Ali GC, Guerchet M, Prina AM, Albanese E, Wu YT. Recent global trends in the prevalence and incidence of dementia, and survival with dementia. Alzheimers Res Ther. 2016;8(1):23.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. The worldwide costs of dementia 2015 and comparisons with 2010. Alzheimers Dement. 2017;13(1):1-7.